RNA 是生物體內的重要大分子，遺傳信息由DNA經過轉錄傳遞到RNA，再由RNA翻譯為蛋白質，調控著生命體的多種生理活動。RNA療法多作用于mRNA，通過沉默或激活靶基因的表達實現治療的目的。

相比傳統小分子藥物和抗體藥物，RNA療法具有諸多優勢也很多，比如靶向特異性強、靶點豐富、藥物設計簡單、藥物作用持久等。目前全球各家藥企、機構開發的RNA療法種類較多，主要類別為反義寡核苷酸（ASO）、RNA干擾（RNAi）療法、信使RNA（mRNA）等。已上市的RNA療法類型主要是ASO和siRNA。

RNA療法的發展并不是一帆風順的。以RNAi療法為例，在2000年代初RNAi療法曾有過一段時間的輝煌發展，在罕見遺傳病、癌癥和傳染病等領域都有RNAi療法的開發，但是在后續臨床試驗中，藥物的療效不佳、安全性問題逐漸凸顯，多個RNAi項目被迫終止開發。直到2018年FDA批準了Alnylam的patisiran上市，才讓RNAi療法重新得到關注。

近10年，以siRNA為代表的RNA療法不斷突破，新療法、新技術不斷涌現，尤其是在新冠疫情中大放異彩的mRNA療法，也讓我們看到了這一領域未來巨大的潛力。

此外，廣義的RNA療法還包括以RNA為靶點的各類藥物，本報告也對這類型療法做了分析。

28起投融資：我國企業占三成

2021H1全球RNA療法領域共有28起投融資事件，6月份多達8起，融資金額也最高，達3.93億美元。

從藥物類型來看，mRNA療法最吸金，10家公司累計融資4.17億美元，其次是環狀RNA療法，3家公司累計融資2.2億美元。此外，值得關注的是，2021H1，3起RNA藥物遞送技術相關的融資累計金額也達1.99億美元。

mRNA：信使RNA；siRNA：小干擾RNA；ASO：反義寡核苷酸；miRNA：微小RNA；saRNA：小激活RNA；lncRNA：長鏈非編碼RNA；其她：未披露藥物性質的RNA療法

2021H1的RNA療法融資主要發生在外國、我國和歐洲，數量分別為13家，9家和4家，并且多數為種子輪、天使輪和A輪的早期融資。

在2021H1獲得融資的國外RNA企業中，融資金額最高的是DTx Pharma，其核心技術為RNA藥物的遞送，完成了1億美元的B輪融資。

在2021H1完成融資的我國企業中，9家企業中有5家主攻mRNA技術，融資金額最大的是斯微生物，完成了近2億美元的融資。

18起交易合作：多家巨頭出手

2021H1 RNA療法領域共有18起交易合作，技術類型多樣，包括mRNA、siRNA、saRNA、ASO、miRNA以及RNA合成和遞送相關的技術。多家企業通過合作和收購擴充和拓展自己的療法管線。

Genentech在1月分別在靶向RNA的小分子和siRNA兩項技術上達成合作，與Ribometrix的合作金額更是高達10億美元。

另外一項大額交易是禮來與MiNA Therapeutics在saRNA技術領域的合作，合作金額最高達12.5億美元。此外，MiNA 在2021H1還獲得了與Servier高達2.2億歐元的一項合作。

除了羅氏、禮來和Servier，2021年上半年也有渤健、武田等巨頭在RNA療法領域展開布局。渤健是與Atalanta Therapeutics達成了合作，開發神經疾病的RNAi療法，武田則是押注了靶向RNA的小分子療法，與Anima Biotech的合作金額最高達12億美元。

國內方面，備受關注的百濟神州也一擲千金，攜手Strand Therapeutics開發用于實體瘤治療的mRNA療法。

新技術層出不窮：saRNA、環狀RNA引人注目

靶向RNA的小分子

大部分傳統小分子藥物的靶點是蛋白質，但整個蛋白組只有一小部分蛋白可成藥，直接靶向RNA轉錄物的藥物更少。但利用小分子來調控RNA有著很大的優勢，可轉錄的RNA比翻譯出的蛋白質更多，而且小分子藥物還具有可口服的優勢。

在靶向RNA的療法中，siRNA和ASO這兩類藥物特異性較高，但靶器官范圍狹窄（多為肝臟和肌肉）、肝外遞送難等問題仍然制約著療法的開發。小分子則沒有這種障礙，而且小分子很容易在體內分布。

現有開發靶向RNA小分子的生物技術公司除了Ribometrix，還有Arrakis Therapeutics、Expansion Therapeutics等，值得注意的是，除了Ribometrix，Arrakis去年4月與羅氏也達成了一項合作，除了1.9億美元的現金預付款，未來交易的總金額可能達到數10億美元。

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saRNA

靶向療法一般以靶向抑制最為火熱，無論是小分子，還是RNA療法領域比較成熟的ASO和siRNA，抑制致病蛋白的表達是大部分療法的治療原理。

但是saRNA另辟蹊徑，這種技術面向的疾病是常見的腫瘤、代謝疾病、自身免疫疾病等，saRNA通過將內源性轉錄復合物募集到靶基因，導致mRNA表達增加，目標蛋白發生上調，發揮治療效果。研究已經證實，天然表達的和表觀遺傳沉默的靶蛋白水平都可以在saRNA治療后發生上調。

RNA激活由李龍承博士在 2006年首次發現并命名，獲得技術授權的MiNA獲得了眾多制藥巨頭的青睞，除了禮來與Servier，MiNA此前還和勃林格殷格翰和阿斯利康達成了合作，目前發展最快的項目已進入臨床II期。

李龍承博士也已在國內創辦了中美瑞康，專注于RNA激活療法的開發和應用，今年2月，中美瑞康宣布完成了1.2億元A輪融資。

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環狀RNA

與傳統的線性RNA相比，環狀RNA不具有5' 末端的帽子和3' 末端的poly(A)尾巴，由共價鍵形成的環狀結構可保護其免于核酸酶的降解，因此具有高穩定性和半衰期長的特點。

在2021H1完成融資的3家開發環狀RNA的企業都是利用了RNA病毒能無帽翻譯所依賴的內部核糖體進入位點（internal ribosomeentry site，IRES）來進行環狀RNA的開發。

Orna Therapeutics將其開發的環狀RNA命名為oRNA，通過環化線性RNA和利用IRES技術來提高蛋白質的產量。

oRNA最突出的應用領域是能將嵌合抗原受體（CAR）直接遞送到患者體內的免疫細胞來進行原位CAR療法，當前部分免疫療法需要將患者細胞進行體外修飾再進行回輸，oRNA則有希望解決這種局限性。

oRNA的制造（來源：Orna）

Laronde也是利用IRES生成了可以啟動連續翻譯的eRNA（endless RNA）。因為eRNA沒有游離末端，所以不會被先天免疫系統或核酸外切酶識別，具有高度穩定和延長療效的特性。

改變蛋白編碼盒（protein-coding cassette）即可生產多種蛋白（來源：Laronde）

國內的環碼生物尚未披露公司所開發的環狀RNA的技術細節，根據公司科學創始人王澤峰研究員團隊在RNA環化方面發表的論文我們可略知一二。

具有IRES的環狀RNA的生成（來源：Cell Research）

在2015年發表于RNA雜志和2017年發表于Cell Research雜志上的兩篇論文中，研究人員通過反向剪接（backsplicing）前體mRNA產生了環狀RNA，也是利用了IRES的作用模式，具體采用的是含有 m6A（N6-甲基腺苷）位點的短序列作為IRES來促進環狀RNA進行不依賴于帽子結構的翻譯。

小結

相較于十分成熟的小分子和抗體療法，RNA療法開發尚處早期階段。但是作為一種基因藥物，她調控的是生命現象更深的層次。

RNA療法的發展也是創新藥在曲折中前行的一個縮影，一路坎坷更加印證了如今所獲關注的得來不易。

在基因療法、細胞療法、RNA療法的開發中，我國企業的發展浪潮有目共睹。隨著眾多海外人才歸國創業，在國內為創新藥發展提供的有利條件下，相信RNA療法在我國會取得更大的突破。

聲明：本報告僅供參考，不構成任何投資建議。信息如有疏漏，歡迎補充。

參考資料：

[1] Wang Y, Wang Z. Efficient backsplicing produces translatable circular mRNAs. RNA (2015)

[2] Yang, Y., Fan, X., Mao, M. et al. Extensive translation of circular RNAs driven by N6-methyladenosine. Cell Research (2017)