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這些不良反應(yīng)得處理方法，你都知道么？

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是一類通過(guò)連接頭將細(xì)胞毒性藥物連接到單克隆抗體得靶向生物藥劑，使單克隆抗體作為載體將小分子細(xì)胞毒性藥物以靶向方式高效地運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞中。

ADC藥物結(jié)合了靶向性、選擇性強(qiáng)得抗體和高抗腫瘤活性細(xì)胞毒性藥物得優(yōu)勢(shì)，在保留小分子細(xì)胞毒性藥物腫瘤殺傷特性得同時(shí)，選擇性降低小分子細(xì)胞毒性藥物得脫靶副作用，有效提高了抗腫瘤治療得獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

近年來(lái)，在血液系統(tǒng)腫瘤、部分實(shí)體瘤中表現(xiàn)出色得療效，成為腫瘤治療領(lǐng)域得新寵。然而，ADC得不良反應(yīng)及管理也成為臨床得重要命題。

目前獲批得ADC類藥物有哪些？

截至目前，全球已有 9 種 ADC 藥物（吉妥珠單抗、維布妥昔單抗、恩美曲妥珠單抗、奧英妥珠單抗、維迪西妥單抗、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、trastuzumab deruxtecan、sacituzumab *itecan）獲批用于臨床。

其中，有 3 種 ADC 藥物（維布妥昔單抗、恩美曲妥珠單抗、維迪西妥單抗）在華夏已獲得批準(zhǔn)使用。

ADC類藥物不良反應(yīng)有哪些？

由于抗體和細(xì)胞毒性藥物不同，不同ADC藥物得不良反應(yīng)也不同。需要特別得不良反應(yīng)按照影響器官組織分類為血液學(xué)不良反應(yīng)、輸注相關(guān)反應(yīng)、神經(jīng)毒性、肝毒性、肺毒性、消化系統(tǒng)疾病、心臟毒性、感染、皮膚和皮下組織疾病、腫瘤溶解綜合征、代謝性毒性、眼部疾病和中樞毒性等（表1）。

表1：不同ADC藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)

6大常見(jiàn)不良反應(yīng)如何處理？

▎血液不良反應(yīng)

血液不良反應(yīng)是ADC藥物常見(jiàn)得不良反應(yīng)，包括全血細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等，嚴(yán)重得血液學(xué)不良反應(yīng)可進(jìn)一步增加出血和感染得風(fēng)險(xiǎn)。

因此，建議應(yīng)用ADC藥物前進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，對(duì)于不符合治療要求得患者應(yīng)慎重用藥，待血液指標(biāo)恢復(fù)正常或給予支持治療恢復(fù)正常后方可用藥。

在治療期間定期監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，同時(shí)考慮預(yù)防性用藥避免血液不良反應(yīng)。

▎輸液反應(yīng)（IRR）

IRR也是ADC類藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)，臨床處理原則同一般藥物過(guò)敏反應(yīng)處理。

▎周圍神經(jīng)病變

不同ADC類藥物均有導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變得風(fēng)險(xiǎn)，不同嚴(yán)重程度周圍神經(jīng)病變得發(fā)生率不同報(bào)道有所差異（13%-62%），但以1 ～ 2級(jí)周圍神經(jīng)病變?yōu)橹鳌?/p>

▎肝毒性

美國(guó) FDA 此前曾發(fā)布 gemtuzumab ozogamicin（GO）相關(guān)肝臟毒性得黑框警告，包括嚴(yán)重或致死性靜脈阻塞性肝病（veno-occlusive disease，VOD）。在治療期間應(yīng)密切 VOD 得發(fā)生，一旦患者發(fā)生 VOD，應(yīng)及時(shí)終止 GO 治療。

如患者總膽紅素水平升至 ≥ 2 倍正常上限（upper limits of normal，ULN）或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和/或谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 ≥ 2.5×ULN，應(yīng)延緩 GO 治療直至總膽紅素水平恢復(fù)至＜2×ULN、AST 和 ALT 水平恢復(fù)至＜2.5×ULN 水平。

其他具有肝臟毒性得 ADC 藥物還有BV、PV和T-DM1，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝功能檢查，并在發(fā)生肝功能異常時(shí)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

▎肺毒性

存在呼吸道癥狀得患者應(yīng)禁用TD。因?yàn)橛醒芯匡@示Trastuzumab deruxtecan（TD）用藥期間，間質(zhì)性肺疾病（ILD）發(fā)生率為9.0%-13.6%，致死性ILD 或非感染性肺炎得發(fā)生率為2.6%。在接受 TD 治療期間，建議患者在出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和/或任何新得惡化得呼吸道癥狀時(shí)，應(yīng)立即報(bào)告，同時(shí)密切患者是否具有 ILD 得癥狀、體征和影像學(xué)改變，及時(shí)發(fā)現(xiàn) ILD 得證據(jù)，可疑 ILD 患者請(qǐng)呼吸科會(huì)診。

▎心臟毒性

用藥前對(duì)患者全面評(píng)估，充分糾正基礎(chǔ)心血管疾病，做好基線管理；用藥期間動(dòng)態(tài)復(fù)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，早發(fā)現(xiàn)，早診療。

在服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑得基礎(chǔ)上，可繼續(xù) ADC藥物治療并增加LVEF監(jiān)測(cè)頻率（如每4周1次）；

如LVEF可能嗎？值＜ 50%（下降≥ 16%），或在正常范圍但治療過(guò)程中LVEF下降幅度≥ 10%，應(yīng)暫停ADC藥物治療，并給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑，并于3 ～ 4周內(nèi)復(fù)查L(zhǎng)VEF，LVEF恢復(fù)正常后再進(jìn)行治療；

如LVEF降低不可恢復(fù)或嚴(yán)重降低，或發(fā)生有癥狀得充血性心力衰竭，應(yīng)永久停藥，心臟專科會(huì)診，協(xié)助診療。

小 結(jié)

深入了解ADC藥物得分子特征和機(jī)制特點(diǎn)，并在ADC藥物臨床應(yīng)用過(guò)程中根據(jù)其適應(yīng)證合理用藥，選擇合適得劑量和療程，有效管理不良反應(yīng)，對(duì)臨床醫(yī)生而言十分重要，甚至可能影響患者得生存轉(zhuǎn)歸。

參考文獻(xiàn)：

[1]華夏抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究可以委員會(huì), China抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)可能委員會(huì), China腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌可能委員會(huì), 等. 抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用可能共識(shí)（上年 版）. 華夏醫(yī)學(xué)前沿雜志 (電子版), 2021, 13(1): 1-15．

[2]Interstitial Lung Disease Induced by Anti-ERBB2 Antibody-Drug Conjugates. JAMA Oncol. 2021 Oct 14. doi: 10.1001/jamaoncol. 2021. 3595. online ahead of print.

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