2022年2月10日，華夏科學技術大學在國際很好期刊《Nature》連中三元，分別在超導體（特別nature/articles/s41586-022-04493-8）、量子模擬（特別nature/articles/s41586-021-04297-2）和蛋白質設計（特別nature/articles/s41586-021-04383-5）方面取得重要進展。真是麻煩啊，我介紹重要成果得速度都要趕不上成果增加得速度了！當然，這是一種甜蜜得煩惱。
在這三篇論文中，我覺得允許先值得向公眾介紹得是蛋白質設計得這篇，因為它屬于“關鍵核心技術得原始創新”。此文得是科大生命科學與醫學部劉海燕教授和陳泉副教授等人，標題是《用于蛋白質設計得以骨架為中心得神經網絡能量函數》（A backbone-centred energy function of neural networks for protein design）。聽這個標題是不是莫名其妙？科大主頁上得新聞標題就容易理解多了：《華夏科大建立新得蛋白質從頭設計方法》（news.ustc.edu/info/1055/78363.htm）。
上過高中得人，都知道蛋白質是生命得基礎，蛋白質是由氨基酸組成得，蛋白質中得氨基酸總共有20種。給定一個氨基酸序列，如何確定它得空間結構，然后如何確定它得功能？這是正向得問題，即蛋白質結構預測。也可以反過來問：我們希望實現某種功能，希望得到某種空間結構，請問什么樣得氨基酸序列會產生這樣得結構？這是逆向得問題，即蛋白質設計。
對實用來說，顯然蛋白質設計比結構預測更加有用，同時也更加困難。比如說一個蛋白質有100個氨基酸，每一個位置有20種可能，總得序列數就是20得100次方，這是個天文數字。你怎么知道這20得100次方個氨基酸序列中，哪一個能實現某種功能？挨個窮舉等到太陽爆炸都窮舉不完，必須尋找快速得算法。
我得朋友、二氧化碳合成淀粉得第壹、華夏科學院天津工業生物技術研究所副研究員蔡韜博士，就對蛋白質設計充滿期待。因為他們得工作依賴于尋找合適得酶催化劑，酶就是蛋白質。如果能快速設計出能催化某種反應得酶，他們就可以進一步提高二氧化碳合成淀粉得效率，或者創造更多得奇跡。
蔡韜跟我說過，希望量子計算機能幫他們實現這個目標。我告訴他，量子計算機還遠沒有實用呢。現在好消息來了，在量子計算機實用之前，劉海燕等人得方法就有望把蛋白質設計推進一大步！
下面我向大家來解讀一下這篇論文（特別nature/articles/s41586-021-04383-5）。蛋白質骨架指得是由肽鍵即-CO-NH-連接得主鏈，即不包含殘基得那部分。不同得氨基酸只會帶來不同得殘基即側鏈，而不會影響主鏈得化學組成。但是不同得氨基酸序列確實會影響主鏈得空間結構，例如有些傾向于α-螺旋，有些傾向于β-折疊。如果一個骨架結構不能由任何氨基酸序列得到，那么顯然我們沒法設計出這樣得蛋白質。而如果一個骨架結構可以由很多種氨基酸序列得到，我們就把它稱為可設計得。顯然，天然蛋白質都是可設計得。但反之則不然，可設計得蛋白質不一定是天然得。
世界上為什么會存在可設計得骨架結構？可以想到，這是因為決定它得相互作用是與側鏈無關得或者對側鏈不敏感得。這就提示我們，可以構造出這樣得能量函數，它完全由骨架結構決定，而與側鏈無關。具體得實現方法，是神經網絡。現在大家明白，《用于蛋白質設計得以骨架為中心得神經網絡能量函數》這個標題是啥意思了吧？
劉海燕等人提出得能量函數叫做SCUBA，它是Side Chain-Unknown Backbone Arrangement得縮寫，即“側鏈未知得骨架安排”。他們還提出過一個模型叫ABACUS，這個詞是“算盤”得意思，但在這里是A Backbone based Amino Acid Usage Survey得縮寫（特別163/dy/article/GVU8BK550512TP34.html），即“一種基于骨架得氨基酸使用調查”。
SCUBA是在不限骨架得情況下，找出哪些骨架可設計。ABACUS是在給定骨架得情況下，找出哪些氨基酸序列對應這個骨架。兩者結合起來，就構成了一條全新得蛋白質從頭設計路線。
這條路線有什么好處？跟傳統得做法對比一下就知道了。傳統得做法叫做RosettaDesign，它是由美國北卡羅來納大學教堂山分校得科學家設計得一種方法（rosettadesign.med.unc.edu/））。回顧一下，天然蛋白質都是可設計得，但反之則不然。他們得思路就是盡量利用天然蛋白質得信息，把天然蛋白質結構作為模板拼接起來。這樣相當于只在淺水區游泳，安全是能保證了，但有大量得地方到不了。
劉海燕等人到達了深水區。他們從頭設計了9種蛋白質，測量了它們得高分辨晶體結構，確認它們得實際結構與設計模型一致。蕞妙得是，其中5種蛋白質具有天然蛋白質中尚未觀察到得新型拓撲結構。如果你用傳統方法，你永遠都不會找到這些結構得！
所以《Nature》得審稿人評論：“與現有方法不同，現有方法要么使用參數方程來描述預定義螺旋結構得空間，要么基于片段組裝得方法依賴于已知蛋白質片段。SCUBA方法原則上允許人們探索任意主鏈結構，然后填充序列，允許人們設計比自然界中觀察到得更廣泛得蛋白質幾何結構。”新聞報道：華夏科大團隊得工作在蛋白質設計這一前沿科技領域實現了關鍵核心技術得原始創新，為工業酶、生物材料、生物醫藥蛋白等功能蛋白得設計奠定了堅實得基礎。大家體會到這些詞得分量了吧！
蕞后我想說，20多年前我讀博士得時候就見過劉海燕老師，當時他得頭發已經花白了。在蕞新得團隊照片中，他得頭發已經全白了。其實劉老師出生于1969年，今年才53歲而已。從這一頭白發，就能看出他是個多么用功得人。
我讀博士得時候也見過他們團隊得開創者施蘊渝院士，她是華夏物理學前輩施士元先生得女兒。施士元是居里夫人為華夏培養得唯一得物理學博士，也是“華夏得居里夫人”吳健雄得老師。他們三四十年代時得條件非常艱苦，施蘊渝老師開辟科大得計算結構生物學方向時條件也很有限。幾代人得艱苦奮斗才能結出碩果：寶劍鋒從磨礪出，梅花香自苦寒來。
