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科學家開發出利用人類蛋白質向細胞運送RNA分子

放大字體  縮小字體 發布日期:2021-09-02 06:53:10    作者:宮志強    瀏覽次數:6
導讀

據外媒報道,來自MIT、MIT麥戈文腦研究所、霍華德·休斯醫學研究所、MIT和哈佛大學的布羅德研究所的研究人員已經開發出一種將分子療法傳遞到細胞上的新方法。這個名為SEND的系統可以通過編程來封裝和運送不同的RNA貨

據外媒報道,來自MIT、MIT麥戈文腦研究所、霍華德·休斯醫學研究所、MIT和哈佛大學的布羅德研究所的研究人員已經開發出一種將分子療法傳遞到細胞上的新方法。這個名為SEND的系統可以通過編程來封裝和運送不同的RNA貨物。

SEND利用體內形成病毒樣顆粒并結合RNA的天然蛋白質,跟其他傳遞方法相比,它可能會引起較少的免疫反應。

新的給藥平臺在細胞模型中有效工作,并且隨著進一步的發展可能會為廣泛的分子藥物開辟一類新的給藥方法,其中包括基因編輯和基因替換?,F有的這些療法載體可能效率低下并隨機地整合到細胞基因組中,有些還會刺激不必要的免疫反應。SEND有希望克服這些限制,而這可能為部署分子醫學提供新的機會。

“生物醫學界一直在開發強大的分子療法,但以精確和有效的方式將它們傳遞到細胞中是具有挑戰性的,”CRISPR的先驅、該研究的論文資深作者、布羅德研究所核心成員、麥戈文研究所的研究員Feng Zhang說道,“SEND有潛力克服這些挑戰。”

在《科學》的文章中,該團隊描述了SEND(用于細胞遞送的選擇性內源性細胞封裝)如何利用人類細胞制造的分子。在SEND的中心是一種叫做PEG10的蛋白質,它通常會跟自己的mRNA結合并在其周圍形成一個球形的保護囊。在研究中,團隊對PEG10進行了工程改造以選擇性地包裝和傳遞其他RNA??茖W家們使用SEND將CRISPR-Cas9基因編輯系統傳送到小鼠和人類細胞中以達到編輯目標基因的目的。

這項研究的論文第一作者Michael Segel是Zhang實驗室的博士后研究員,第二作者Blake Lash是該實驗室的一名研究生,他們稱PEG10在轉移RNA的能力上并不是獨一無二的?!斑@就是令人興奮的地方,”Segel說道,“這項研究表明,人體內可能還有其他RNA轉移系統也可用于治療目的。這還提出了一些非常有趣的問題,即這些蛋白質的自然作用可能是什么?!?/p>

靈感來自內部

PEG10蛋白自然存在于人類體內,由一種“逆轉錄轉座子(一種類似病毒的基因元素)”衍生而來,這種基因在數百萬年前就與人類祖先的基因組整合在了一起。隨著時間的推移,PEG10已經被機體吸收成為對生命重要的蛋白質庫的一部分。

四年前,研究人員發現另一種反轉錄轉座子衍生的蛋白質ARC也可以形成病毒樣結構并參與細胞之間的RNA轉移。盡管這些研究表明有可能將逆轉錄轉座子蛋白作為轉運平臺,但科學家還沒有成功地利用這些蛋白在哺乳動物細胞中包裝和運送特定的RNA。

知道一些反轉錄轉座子衍生的蛋白質能夠結合和包裝分子貨物后,Zhang博士的團隊轉向這些蛋白質作為可能的運輸工具。他們在人類基因組中系統地搜索這些蛋白質并尋找能形成保護性膠囊的蛋白質。在最初的分析中,該團隊發現了48個編碼蛋白質的人類基因,這些蛋白質可能具有這種能力。其中有19種候選蛋白同時存在于小鼠和人類體內。在研究小組的細胞系中,PEG10作為一種高效穿梭細胞脫穎而出;這些細胞釋放的PEG10顆粒則明顯多于其他測試的蛋白質。PEG10粒子也大多含有自己的mRNA,這表明PEG10也可能能夠包裝特定的RNA分子。

開發模塊化系統

為了開發SEND技術,該團隊確定了PEG10 mRNA中的分子序列或稱“信號”,PEG10可識別并用于包裝其mRNA。然后,研究人員利用這些信號來改造PEG10和其他RNA貨物從而使PEG10可以選擇性地包裝這些RNA。接下來,研究小組利用額外的蛋白質裝飾PEG10膠囊,這些蛋白質被稱為“融合原(fusogens)”,它們在細胞表面被發現并可以幫助細胞融合在一起。

通過在PEG10膠囊上設計融合原,研究人員應該能將膠囊靶向到一種特定的細胞、組織或器官。作為實現這一目標的第一步,該團隊使用了兩種不同的融合原--包括在人體中發現的一種--來實現SEND貨物的運送。

Zhang指出:“通過混合和匹配SEND系統中的不同成分,我們相信它將為開發不同疾病的治療方法提供一個模塊化平臺?!?/p>

發展基因療法

SEND是由體內自然產生的蛋白質組成的,這意味著它可能不會觸發免疫反應。研究人員指出,如果這在進一步的研究中得到證實,那么SEND可能會為重復使用基因療法提供機會,并且副作用還很小。Lash說道:“SEND技術將補充病毒載體和脂質納米顆粒,這進一步擴大將基因和編輯療法傳遞到細胞的方法工具箱?!?/p>

接下來,該團隊將在動物身上測試SEND并進一步設計該系統從而將貨物運送到各種組織和細胞。他們還將繼續探索人體中這些系統的自然多樣性以確定可以添加到SEND平臺的其他組件。

 
(文/宮志強)
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