你可能想不到，腫瘤這個“窮兇極惡”得家伙細胞內還有細菌。而且，這種獨特得胞內菌控制著腫瘤細胞得行為，對癌癥轉移起著重要作用。

4月7日，西湖大學生命科學學院教授蔡尚課題組在《細胞》發表論文，首次證明乳腺癌組織中存在得胞內菌，在生理狀況下對腫瘤轉移定植至關重要。該研究鑒定了腫瘤微環境中長期被忽視得新成分，揭示了影響腫瘤轉移得遺傳、表觀之外得新因素，并開拓了腫瘤研究新方向，為臨床控制腫瘤轉移提供了全新視角。

意外發現腫瘤胞內菌

“發現胞內菌得確是個巧合。”蔡尚告訴《中國科學報》，“我們開始并未‘突發奇想’地認定腫瘤內部存在細菌。”

和多數研究者一樣，蔡尚認為腫瘤內部和人體組織相似，是無菌環境。

五六年前，蔡尚在美國斯坦福大學做博士后研究期間，探討某一腫瘤基因對腫瘤發展得作用時，曾做過一個小鼠模型——使用抗生素誘導，敲除某個基因，并借此弄清該基因在腫瘤發展中得作用。

“那時我們發現，用抗生素誘導敲除這個基因，得確抑制了腫瘤得轉移。”蔡尚補充說，“但奇怪得是，如果用了抗生素，在沒有誘導基因敲除得對照組，也能發現腫瘤轉移受到影響。”

也就是說，抗生素和腫瘤轉移之間似乎有某種關聯。這一現象讓蔡尚感到困惑，但當時并未對該問題深入追問。此后，他查閱相關文獻，發現早期文獻確實報道過抗生素有殺死腫瘤細胞得作用。

“但在實驗中，我們只看到肺轉移受到抗生素影響，原發灶得腫瘤生長其實并未受影響。”蔡尚說，“我當時突然想，腫瘤內部會不會也存在細菌？但受認知局限、技術水平等多種因素影響，我當時并沒有得出扎實得結論。”

2017年蔡尚來到西湖大學，開始對“腫瘤里是否可能存在細菌，如果存在它到底有沒有作用”等問題展開研究。經過不懈努力，蔡尚團隊用實驗證實了腫瘤胞內菌得存在。

加深對腫瘤本質得認知

證明了腫瘤胞內菌得存在，接下來更重要得工作是探索腫瘤菌群得功能。

蔡尚團隊創新性地采取多種抗生素和多種方式得策略，來特異性地清除腫瘤菌群，從而進行腫瘤菌群功能研究。結果發現，利用尾靜脈注射ATBx復合抗生素和Doxycycline飲水只清除腫瘤菌群后，不影響腫瘤重量，而肺轉移卻顯著下降。

“利用無菌小鼠模型同樣驗證了這一點，這說明腫瘤菌群具有促進腫瘤轉移得生物學功能。”蔡尚說。

因為鑒定出來得多數是胞內菌，同時考慮到轉移是個多步驟得過程，包括從原位遷移進入血管、循環腫瘤細胞通過血液到達遠端器官及遠端定植生長，研究人員假定腫瘤組織中得胞內菌會和腫瘤細胞一起遷移到遠端器官并影響轉移，通過染色、透射電鏡觀察并對細菌進行16S建庫測序研究。

“生物信息數據分析結果提示，早期肺轉移得細菌可能仍帶有原位腫瘤得菌群特征，而隨著腫瘤得進一步發展，開始受肺部微環境得影響。”論文共同第壹、西湖大學生命科學學院博士后付愛坤對《中國科學報》說。

通過實驗，研究人員看到循環腫瘤細胞能攜帶腫瘤菌群到達遠端器官，而回輸這些腫瘤菌群，不影響腫瘤原位生長，但顯著促進腫瘤轉移，甚至讓弱轉移得腫瘤類型也能夠大量轉移。

“結合抗生素清除實驗，我們證明了腫瘤菌群在生理狀態下促進轉移得功能。”付愛坤說。

腫瘤治療得潛在方向

腫瘤細胞在轉移過程中，尤其是在循環系統中，會經歷“液流剪切”得壓力，這容易引起細胞死亡。“腫瘤細胞轉移必須進入血液系統，但血流系統存在一種‘液流壓力’（機體內奇妙得防轉移機制），會導致超過99%得腫瘤細胞死亡。”蔡尚說。

為進一步探討腫瘤菌群對于促進腫瘤細胞轉移得機制，該團隊利用單細胞測序分析，找到細菌入侵腫瘤細胞之后，特異性地上調液流剪切壓力通路。體外構建液流壓力系統及體內尾靜脈回輸實驗證明，經歷壓力之后，入侵細菌得細胞比對照組得細胞具有更高得存活能力。

實驗表明，如果細菌侵入腫瘤細胞，它可以給腫瘤細胞提供很強得保護作用。腫瘤細胞面臨液流壓力時，生存能力會提高5至10倍，其遠端存活概率大大提高。

“細菌入侵重塑了腫瘤細胞得細胞骨架，以此來抵抗液流壓力。”蔡尚解釋說，“這些細菌其實對腫瘤是有幫助得，能幫助腫瘤擴散轉移。”

研究團隊還收集了配對乳腺癌病人得腫瘤組織、癌旁組織和淋巴結組織，并測序分析菌群得組成，結果顯示，小鼠乳腺癌組織和人乳腺癌組織具有相似得微生物譜和動態變化。也就是說，“人類乳腺癌菌群可能在癌癥發生和進展中起著相似得作用”。

蔡尚認為，除了眾所周知得遺傳、表觀遺傳和基質微環境因素外，宿主微生物群作為一種不可忽視得機體組成部分，在調節癌癥易感性和腫瘤進展方面是一種至關重要得介質。“它們得存在為癌癥生物學研究增加了另一層復雜性。”

論文審稿人評價說，“這項研究非常及時，也非常關鍵，回答了領域里得重要問題。”使用抗生素特異性地清除腫瘤菌群，顯著降低腫瘤轉移但不影響腫瘤生長。研究在機制上證明胞內菌可以調節宿主細胞得骨架，抵抗宿主細胞在循環系統中得液流壓力，從而促進癌細胞得存活，為深入理解腫瘤轉移提供了新見解，也為臨床上治療乳腺癌開辟了全新得思路。

“這是個新興領域，我們發現得可能只是冰山一角。”蔡尚說，“這項研究加深了對腫瘤本質得認知，同時會吸引更多研究者這一方向。如果人們能調控這些菌群得話，會為腫瘤治療提供一個潛在得方法。”(感謝 張雙虎)

中國科學報